Ao final de "Resistance: Fall of Man", com o conflito pós-1ª Guerra Mundial entre humanos e os alienígenas Chimera em Londres, o heróico sargento Nathan Hale foi dado como morto, mas acabou sendo encontrado com vida por um grupo militar misterioso. Claro que, com um desfecho aberto daquela forma e o grande sucesso do jogo, as chances para uma continuação eram grandes.

E "Resistance 2" chega para continuar a história a partir do ponto em que o original parou. Depois da batalha na Inglaterra, Hale se une a um grupo de soldados chamado Sentinels em uma base na Islândia para tentar descobrir porque é imune ao vírus Chimera. Os aliens não dão folga e atacam as instalações, forçando os mocinhos a viajar para os EUA, o próximo alvo das forças inimigas.

Além do modo para um jogador, que coloca o agora tenente Hale no coração da América em busca de respostas sobre seus adversários e a si mesmo, há também uma inovadora campanha secundária cooperativa. Criada para dois jogadores, com tela dividida, ou até oito conectados online, esta aventura alternativa mostra eventos secundários que complementam a narrativa, com direito a confronto com chefes e tudo mais.

Para aqueles que preferem confrontos diretos, o jogo suporta até 60 jogadores ao mesmo tempo, 20 a mais do que no anterior. A cada inimigo abatido ou objetivo cumprido, você ganha pontos que servem para habilitar itens e armas como escudos de energia ao melhor estilo "Halo". Várias armas estão sendo adicionadas e algumas antigas estão ganhando novos modos de tiro secundário, além de outras modificações. O estilo estratégico, com ênfase em táticas de esquadrões também é incentivado, uma vez que os jogadores são agrupados em grupos de 5 ou 6 cada.

Para comportar tamanhas mudanças, o site que abriga a comunidade, o MyResistance.net sofreu grande reformulação. A intenção é funcionar como um site de relacionamentos pleno e melhorar a interatividade entre os jogadores, que podem adicionar amigos, enviar vídeos e acompanhar suas estatísticas, entre outras facilidades.